Le cause d'infertilità femminile sono numerose ma possono essere schematicamente indagate a livello cervicale, uterino, tubarico e ovarico. Proponiamo qui una tabella riassuntiva delle cause di sterilità femminile.

1) CAUSE CERVICO-VAGINALI
- Anticorpi antisperma, infezioni (chlamydia, gonococco), stenosi, sinechie, alterazioni funzionali della cervice
- Alterazioni del pH vaginale, vaginismo, dispareunia, setti vaginali.

2) CAUSE UTERINE
- malformazioni dell'utero, polipi uterini, fibromi, sinechie, processi infiammatori, atrofia endometriale

3) CAUSE TUBARICHE
- obliterazione totale o parziale del lume, infiammazioni(salpingite), endometriosi tubarica, pregressa sterilizzazione

4) CAUSE OVARICHE ed ORMONALI
- sindrome dell'ovaio policistico, endometriosi ovarica, problemi genetici (sindr. Di Turner, disgenesia gonadica)
- mancata ovulazione da cause ipotalamiche, stress, anoressia, amenorrea psicogena, iperprolattinemia,
- insufficienza del corpo luteo (cause ovariche primitive, cause ipotalamiche-ipofisarie, metaboliche et.)

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Fattore uterino. Lo studio della cavità interna uterina può essere eseguito con precisione mediante ISTEROSCOPIA
Essa consiste nell'osservazione del canale cervicale, della cavità endometriale e degli osti tubarici mediante uno strumento a fibre ottiche chiamato ISTEROSCOPIO (vedi figura sottostante).
Si tratta di un esame ambulatoriale che si esegue introducendo (con la paziente in posizione di visita ginecologica) l'isteroscopio nella cavità uterina prima distesa da insufflazione di CO2.

Fattore tubarico. E' lo studio della strada che gli spermatozoi devono fare per raggiungere l'ovocita e fecondarlo.
Negli anni passati l'ISTEROSALPINGOGRAFIA era l'esame più utilizzato per studiare le salpingi.
Negli ultimissimi anni si è affacciata una nuova tecnica chiamata SONOISTEROSALPINGOGRAFIA che non utilizza raggi x bensì la sola ecografia vaginale attraverso cui si segue il passaggio della soluzione fisiologica perfusa in utero e nelle salpingi con un semplice catetere a palloncino. Attraverso quest'esame ambulatoriale è spesso possibile porre un sospetto di ostruzione tubarica. Inoltre la soluzione fisiologica che distende la cavità uterina permette a volte di sospettare delle irregolarità uterine interne costituite da miomi sottomucosi, polipi e sinechie.

Tecnica per Sonosalpingografia

Talvolta l'esecuzione di questa tecnica è anche terapeutica: infatti, talora nei mesi seguenti una SONOSALPINGOGRAFIA, s'instaura una gravidanza. Ciò probabilmente per l'opera di lavaggio esercitata all'interno delle salpingi con possibile lisi di aderenze.
Nei casi in cui permangano dei dubbi diagnostici nonostante l'esecuzione di una sonoisterosalpingografia o di un'isterosalpingografia si dovrà ricorrere ad una LAPAROSCOPIA (vedi foto sottostante).

Si tratta di un esame più complesso non eseguibile a livello ambulatoriale, ma richiedente ricovero seppur breve per le piccole incisioni praticate sulla parete addominale e la necessità di un'anestesia.
L'esame consiste nell'introduzione in cavità peritoneale, prima distesa con CO2, di uno strumento detto laparoscopio. Attraverso il laparoscopio si potra' osservare lo stato delle salpingi, dell'utero, del peritoneo e delle posizioni delle tube rispetto all'ovaia.
Iniettando nella cavità uterina in corso di laparoscopia un colorante è possibile osservarne direttamente la fuoruscita in peritoneo confermando la pervietà tubarica (CROMOSALPINGOSCOPIA).
Essa permette anche di eseguire interventi terapeutici su aderenze, cisti o focolai di endometriosi, miomi ecc.

INDAGINI sul FATTORE OVULATORIO
Il buon esito dell'ovulazione dipende dall'azione combinata di due ormoni:
1) l'FSH che promuove la crescita dei follicoli
2) l'LH che agisce in sinergia con l'FSH nella stimolazione della crescita follicolare e che poi innesca l'ovulazione.
Il metodo più semplice per verificare se l'ovulazione avviene è costituito dalla rilevazione della temperatura basale.
Si tratta però di un metodo poco affidabile in quanto soggetto a variabilità esterne e anche per il fatto che non è possibile determinare il momento dell'ovulazione prima che avvenga.
In questo senso la determinazione del picco dell'LH può essere nella pratica più utile.
Con maggiore accuratezza è possibile valutare l'andamento della formazione dei follicoli con la determinazione di alcuni ormoni quali FSH, LH, estradiolo, prolattina unitamente al monitoraggio ecografico tramite l'ecografia transvaginale.
L'ECOGRAFIA TRANSVAGINALE ha il pregio di diminuire la distanza tra la sonda e le strutture da studiare; inoltre non necessita di preparazioni particolari o di riempimento preventivo della vescica.
Ciò permette una grande definizione delle strutture studiate ed in particolare la maturazione dei follicoli ovarici e dell'endometrio.

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Concepimento Guidato
E' talora preferito dalla donna nell'intento di evitare una stimolazione con gonadotropine. La richiesta in tal senso è anche giustificate da un atteggiamento"prudente" nel caso di anamnesi familiare con presenza di neoplasie ormonodipendenti.
Il ciclo viene monitorato in genere con due ecografie e un test ematico al fine di scegliere il momento migliore o per un rapporto o per una tecnica di inseminazione artificiale.

Tecniche di inseminazione

- INSEMINAZIONE INTRAUTERINA (IUI):
viene generalmente eseguita per i casi di sterilità inspiegata nei quali una o ambedue le tube sono pervie ed i parametri seminali appaiono pressochè normali.
Percentuale di gravidanze: 12-15% ad ogni tentativo a causa dell'ambiente endo-uterino piuttosto ostile alla progressione degli spermatozoi.

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- INSEMINAZIONE INTRATUBARICA (ITI):
questa tecnica innovativa è applicabile alla maggior parte delle coppie infertili eccetto quando entrambe le salpingi sono ostruite o in casi di severa sub fertilità maschile.
A circa 36 ore dall'ovulazione il seme capacitato con una tecnica particolare, viene portato per via vaginale e trans'uterina a livello delle tube per via ecoguidata in due frazioni. Praticamete viene favorito l'incontro tra spermatozoo ed ovocita proprio come succede in natura: a livello delle ampolle tubariche,di qui la percentuale di gravidanze decisamente soddisfacente.Si tratta di una tecnica di tipo ambulatoriale, totalmente indolore per la donna che non richiede alcuna anestesia locale.
Percentuali di gravidanze: nella nostra esperienza le percentuali di successo connesse a questa tecnica sono piuttosto elevate. Si raggiunge un tasso cumulativo di gravidanze di circa il 60% in tre tentativi e il 26,51 sul singolo tentativo.
Questi risultati pubblicati grazie ad uno studio prospettico randomizzato sono stati ottenuti con l'effetto sinergico della Maca polarizzata (LMWP).

FIVET (Fecondazione in vitro ed embrio transfer )
La FIVET è una delle tecniche più diffuse e conosciute. E' stata introdotta negli anni ottanta e i bambini nati in tutto il mondo grazie a questa tecnica sono attualmente oltre trecentomila.
Essa si basa sull'incontro dello spermatozoo con l'ovulo al di fuori della loro sede fisiologica (tratto terminale delle tube) dove avviene fisiologicamente la fecondazione e pertanto è in grado di offrire una soluzione anche alle donne con alterazioni strutturali delle salpingi ed impervietà tubarica bilaterale.
Recentemente, specie in associazione con la ICSI tali tecniche hanno esteso il loro campo di applicazione e possono essere utilizzate anche in caso di liquido seminale problematico, in casi di fallimenti ripetuti di altre tecniche di inseminazione e quando la causa dell'infertilità sia sconosciuta (sterilità idiopatica ).
Circa la procedura pratica, la prima fase contempla la stimolazione delle ovaie in modo da ottenere una crescita multipla dei follicoli. Alla data prestabilita dal piano terapeutico, la donna al suo domicilio inizierà la terapia. In questa prima settimana non sono necessari (eccetto casi particolari )controlli. All'8°giorno circa viene effettuata una ecografia vaginale per controllare numero e dimensioni dei follicoli ovarici ed un prelievo di sangue per valutare il dosaggio del 17beta esradiolo. A seconda del procedere della stimolazione si aumenteranno o si ridurranno i dosaggi al fine di ottenere una corretta maturazione degli ovociti che dovranno risultare (nei limiti del possibile) in un numero tale da poter alla fine trasferire in utero due o tre embrioni. Nel momento in cui si evidenzierà la maturazione ottimale dei follicoli, la stimolazione verrà interrotta e si somministrerà la terapia che porterà all'ovulazione.
Dopo circa 36 ore si procederà al recupero degli ovociti.
Ciò viene fatto tramite una tecnica ecoguidata in anestesia locale e blanda sedazione: un ago montato su una sonda ecografica viene fatto penetrare attraverso la parete vaginale dei fornici posteriori fino a raggiungere dopo pochi centimetri di tragitto, gli ovociti contenuti nei rispettivi follicoli, pronti per essere aspirati. Raramente questo momento del Pick up risulta fastidioso per la donna e la stessa viene dimessa dopo circa due ore.
Nel frattempo il marito ha provveduto a fornire il seme al laboratorio che dopo opportuna preparazione viene utilizzato per inseminare gli ovociti estratti con il pik up. Segue un lasso di tempo di 16/19 ore dove in laboratorio ovociti e spermatozoi vengono lasciati insime in provetta.Dopo questo periodo viene accertato l'esito della fertilizzazione che si evidenzia con la presenza di due piccole formazioni rotondeggianti chiamati pronuclei.
In genere, il 65-75% degli ovociti si fertilizza; vi sono però dei casi particolari in cui la fertilizzazione in FIVET non avviene ed in questi casi è necessario ricorrere alla ICSI.
A 48-72 ore dal prelievo degli ovociti avviene il transfert dei pre-embrioni in utero ad uno stadio di 2-4-8 cellule.
Generalmente si trasferiscono 2-3 embrioni, quelli di migliore qualità.Per lo più il transfert non da alcun fastidio alla donna comportando unicamente l'inserimento di un catetere contenente i pre-embrioni attraverso la cervice uterina.
Talora in casi di stenosi cervicale il transfert può risultare un po' più indaginoso.

Percentuale di gravidanze: per ogni ciclo di fecondazione assistita in FIVET _ ICSI è ragionevole attendersi una percentuale di successo di circa il 30-40 % sotto i 38 anni pregnancy rate combinato in 2 tentativi 70-72% di gravidanze. Al di sopra dei 39 anni tale percentuale si riduce.

Conclusioni: questa esposizione necessariamente schematica potrebbe trarre in inganno il lettore se pensasse che il piano terapeutico è più o meno uguale per tutte le coppie. Non è più cosi. I Centri di Medicina della Riproduzione che Hanno più successi sono quelli che adottano schemi terapeutici diversi a seconda della tipologia della coppia.
Ogni persona è diversa dall'altra ed è intuitivo che lo stesso schema non può andare bene per tutti
La moderna scienza della riproduzione ha capito che per aumentare sensibilmente i successi bisogna ,partendo da una diagnosi precisa , approntare uno schema terapeutico il meno aggressivo possibile, con la minore quantità di farmaci possibile e la più adatta alla coppia in questione.
Parliamo di terapia di coppia perché nella nostra esperienza pluriennale abbiamo osservato che solo se potenziamo sinergicamente il gamete femminile e maschile possiamo migliorare i nostri risultati e le speranze per i pazienti.

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ICSI (Iniezione intracitoplasmatica degli spermatozoi)
L'ICSI è una tecnica di recente introduzione (prima metà degli anni novanta ) che permette di trattare casi sino a pochi anni fa intrattabili.
Essa si differenzia dalla FIVET solo nelle procedure di laboratorio mentre per la donna e il partner i tempi e le procedure sono identiche a quelle descritte per la FIVET.
Nella ICSI l'innovazione sta nel fatto che il singolo spermatozoo viene introdotto direttamente nel citoplasma dell'ovocita tramite un microago sotto visione microscopica. Ciò permette di trattare maschi con seminali con pochissimi spermatozoi mobili o anche casi con assenza di spermatozoi nel seminale che vengono estratti tramite un ago dai testicoli e dall'epididimo per poi essere iniettati negli ovociti.

Nella ICSI non vi è un'autoselezione degli spermatozoi che penetrano l'ovocita e pertanto vi è un modesto aumento di possibilità che alterazioni genetiche presenti nel maschio vengano trasmessi alla progenie.In questo senso, prima di eseguire una ICSI e necessario eseguire il cariotipo di entrambi i partner.

PESA (aspirazione percutanea degli spermatozoi dai testicoli ed epididimo )

TESA ( prelievo bioptico degli spermatozoi o spermatidi dal testicolo )

Nel seme di certi maschi non sono presenti spermatozoi.Ciò non esclude che si possano ritrovare nel testicolo e nell'epididimo. Pertanto,perlopiù con un ago sottile inserito attraverso la cute si tenta di aspirare spermatozoi da questi organi per iniettarli poi negli ovociti tramite ICSI.

ASSISTED HATCHING
E' di osservazione relativamente recente che con tale metodica è possibile ottenere un significativo aumento nei tassi di impianto del pre-embrione.In certi casi di fallimenti ripetuti, il mancato impianto dei pre-embrioni può derivare dalla loro incapacità di fuoruscire da quel involucro in cui sono racchiusi nelle prime fasi di sviluppo chiamato "zona pellucida".
E' possibile tecnicamente tramite il micromanipolatore, sotto visione microscopica, interrompere in vari modi la continuità della zona pellucida facilitando l'impianto nell'endometrio

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COLTURA DELLE BALSTOCISTI: una strategia efficace dopo ripetuti tentativi falliti di fivet-icsi

La coltura in vitro degli embrioni fino allo stadio di blastocisti è una delle opzioni terapeutiche che in molti casi puo' migliorare i risultati clinici nella cura della sterilità. In casi selezionati di pazienti con mancato impianto dopo ripetuti tentativi di fecondazione in vitro, è possibile offrire alla coppia affetta da sterilità la strategia della coltura estensiva a blastocisti, in alternativa al transfer tradizionale in seconda o terza giornata.
Lo sviluppo recente di nuovi terreni di coltura sequenziali che incontrano con più efficacia le necessità metaboliche degli embrioni umani, ha permesso di estendere con sempre più efficacia il periodo di coltura in vitro degli embrioni.
L'embrione umano, nei primi giorni di sviluppo, modifica il suo aspetto morfologico in modo sostanziale; dallo stadio di zigote, che corrisponde alla cellula uovo fecondata, si passa alla fase di pre-embrione in divisione fino ad arrivare allo stadio di 7-8 cellule, fase delicata dello sviluppo perché si attiva il DNA vero e proprio dell'embrione.
Dopo ancora 48 ore di coltura l'embrione raggiunge lo stadio di blastocisti, formato da circa 200 cellule e caratterizzato da una cavità detta blastocele, racchiusa da uno strato di cellule più esterno chiamato trofoectoderma, in cui si affaccia il bottone primordiale (inner cell mass).
Nel trattamento della sterilità, non tutti gli embrioni prodotti in vitro sono in grado di dare origine ad una gravidanza e la coltura fino allo stadio di blastocisti permette di individuare quelli con migliore potenzialità di impianto.
Inoltre la blastocisti trasferita in utero incontra l'endometrio in fase ottimale per l'impianto riflettendo del resto cio' che avviene in natura.
Dalla letteratura e dai nostri dati si evince che il transfer di blastocisti di buona qualità morfologica e biologica aumenti considerevolmente il tasso di impianto e quindi di gravidanza fino al 50% per tentativo. Contemporaneamente trasferendo non più di due blastocisti si riducono notevolmente le percentuali di gravidanze multiple.
Lo sviluppo delle blastocisti è anche influenzato da fattori intrinseci come la qualità del liquido seminale, l'età e l'eziologia della paziente; ma in molti casi puo' risultare la strategia vincente nella cura di molte forme di sterilità dove l'impianto in utero avviene in 5° o 6°.

Rischi per la paziente nella fecondazione assistita

I rischi immediati sono percentualmente bassi poiché sono legati al prelievo ecoguidato transvaginale degli ovociti mediante aspirazione dei follicoli con un ago montato su una sonda ecografica.
Tali rischi comprendono traumatismo vascolare e possibile sanguinamento addominale nello 0,7%; infezioni pelviche nello 0,8%.

La sindrome da iperstimolazione ovarica rappresenta certamente la complicanza più temibile della fase di stimolazione.
Benchè nella forma grave richiedente ricovero ospedaliero si presenti solo nello 0,9%, vi sono delle forme lievi e intermedie che si risolvono spontaneamente senza necessità di ricovero ma che richiedono una attenta osservazione poiché comporta distensione addominale per l'aumento in volume delle ovaie, dolenzia diffusa, nausea.
Le cause alla base dell'insorgenza della sindrome da iperstimolazione ovarica non sono ancora del tutto conosciute.
Certamente vi sono delle differenze individuali che si esplicano con un diverso atteggiamento del tessuto ovarico e vascolare alla stimolazione e soprattutto alla somministrazione dell''hcg per indurre l'ovulazione.
Anche le forme più gravi che, come abbiamo detto, sono rare, non necessitano di intervento chirurgico ma vengono ristabiliti i parametri ematochimici con la semplice infusione in flebo delle opportune terapie.
La migliore prevenzione a tale sindrome è costituita dalla bassa stimolazione ormonale e dall'annullamento del ciclo quando vi sia un eccessivo numero di follicoli reclutati.

Sviluppo multifollicolare dopo stimolazione ovarica

Gravidanze multiple: è un rischio sempre presente ed in parte inevitabile se si trasferiscono due o tre pre-embrioni.
allo scopo di garantire un tasso di gravidanze sufficientemente elevato.
Nelle tecniche di inseminazione tali rischi sono ancora più elevati poiché il processo non è totalmente controllabile.
Le percentuali di gravidanze gemellari possono raggiungere anche il 15-18% e le trigemine il2-3%.
Va da se che ogni sforzo va fatto per evitare le gravidanze trigemine poichè comportano spesso dei parti prematuri con insufficiente peso dei neonati alla nascita e quindi maggior rischi di immaturità.

I bambini nati in tutto il mondo con tecniche di fecondazione assistita sono oltre 300.000 e gli studi sin'ora compiuti sull'incidenza di malformazioni congenite, la crescita e lo sviluppo neurologico di questi bambini non differisce da quelli concepiti spontaneamente.